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의대 김지윤 교수 공동연구팀, 세계 최초로 비만치료 가능한 新 핵심 유전자 발견
등록일 2020-04-02 조회수 546
가톨릭대학교 의과대학 약리학교실 김지윤 교수와 연세대학교 의과대학 약리학교실 이민구 교수 공동 연구팀이 세계 최초로 골지체의 GRASP55가 세포 내 지질 흡수 조절에 관여한다는 것을 규명, 비만과 연관된 질병에 대한 새로운 치료 타겟을 발견했다.

골지체(Golgi complex)는 세포질 속에 있는 막으로 이루어진 납작한 형태의 리본 구조가 쌓여 있는 세포 내 구조물로, 소포체에서 만든 단백질을 세포 밖으로 분비하거나 막으로 싸서 세포질에 저장하는 기능을 하는 소기관이다. 세포 내 물질 수송에 중심적인 역할을 수행하지만 골지체를 경유하는 지질 수송에 대한 분자 기전에 대한 연구는 미미하다.
김지윤 교수와 이민구 교수 공동 연구팀은 유전자 조작 기술을 이용, 골지단백 중 하나인 ‘GRASP55' 유전자가 제거된 생쥐를 제작해 표현형(Phenotype)을 관찰했다. 그 결과, GRASP55 유전자가 제거된 생쥐에서 장내 지방 흡수 과정에 문제가 발생해 생쥐의 체지방량이 감소함을 발견할 수 있었다. 또한, 고지방 식이 후 체중 증가에 대한 저항성도 나타났다.
공동 연구팀은 이러한 생쥐 표현형이 나타난 원인이 GRASP55가 장관 세포(Intestinal cell) 내 지방 방울(Lipid droplet)을 분해해 키로미크론(Chylomicron)에 지질원을 공급하는 효소인 ATGL과 MGL의 골지체로의 수송에 관여하기 때문임을 분자 생물학적 실험을 통해 규명한 것이다. 또한, GRASP55 유전자가 제거된 초파리 모델에서도 생쥐 모델과 동일한 결과를 확인했다.
이 연구의 결과로 골지체가 세포 내 지질 조절에 있어 수행하는 역할과 중요성을 밝혔으며, 비만과 연계된 질병들에 대한 새로운 치료 타켓이 발굴됐다.

이번 연구는 가톨릭대학교 의과대학 약리학교실 김지윤 교수와 연세대학교 의과대학 약리학교실 이민구 교수가 공동 연구한 것으로, 현재까지 알려지지 않았던 골지 단백에 의한 체내 지질 흡수 조절 기전을 최초로 규명한데 의의가 있다.
본 연구로 인해 장내 지질 흡수 과정에 따라 지질 흡수를 조절할 수 있는 새로운 패러다임 제시가 가능해졌고, 비만과 연관된 다양한 질병을 치료할 수 있는 유전자 타켓 또한 발굴됐다.

김지윤 교수는 “지금까지 큰 주목을 받지 못했던 골지체와 골지 단백의 새로운 기능을 밝힌 연구로, 얼마나 다양한 인자들이 체내 지질 흡수 과정에 영향을 미치는지 이번 논문을 통해 다시 한번 확인할 수 있었다.”며 “후속 연구를 진행하여 골지체와 골지 단백의 다양한 기능들을 찾아내는 노력을 계속해 나갈 것”이라고 밝혔다.

한편, 이번 연구 결과는 지난 3월 17일, 세계적인 생명과학분야 국제 학술지인 ‘Nature Communications'에 게재됐으며 한국연구재단의 지원으로 이뤄졌다.


[그림1] 정상 생쥐(+/+)와 GRASP55 유전자가 결여된 생쥐(-/-)의 크기 비교


[그림2] 정상 생쥐와 GRASP55 결여 생쥐 소장(small intestine)의 전자 현미경 사진
외부에서 흡수된 지질 성분이 GRASP55 유전자가 결여된 생쥐의 소장에서는 제대로 분해되지 못하여 커다란 크기의 지방 방울을 형성함. (화살표 = 지방 방울)


[그림3] 논문의 전체 모식도
장내 지질 분해를 담당하는 효소인 ‘ATGL’과 ‘MGL’의 지방 방울(lipid droplet)로의 이동에 골지 단백 중 하나인 ‘GRASP55’가 관여함을 새롭게 발견함. GRASP55가 결여된 동물 모델에서 지질 분해 효소의 세포내 이동에 문제가 발생하여 지방 방울의 분해가 저해되고 이로 인해 킬로미크론(CM) 합성 역시 저해되어 결과적으로 체내 지방 흡수가 감소하게 됨. 

◾ LD = Lipid Droplet (지방 방울)
   CM = Chylomicron (킬로미크론)
   TG = Triglyceride (중성 지방)
   소포체 = Endoplasmic Reticulum (ER)